Atacicept：為何 dual BAFF–APRIL blockade 有機會成為 IgA 腎病治療的下一個重大轉捩點？

 IgA 腎病（IgA nephropathy, IgAN） 一直缺乏真正「作用在病理核心」的疾病修飾療法。

隨著 dual BAFF–APRIL blockade（Atacicept） 最新的 NEJM ORIGIN phase 3 成果曝光，臨床界開始重新檢視：
是否有機會從單純抗蛋白尿療法，走向更接近病因學的治療方向？

本篇將以「實證醫學 + 臨床可用視角」解釋 Atacicept 為何被視為 IgAN 治療的潛在大位移（inflection point）。

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一、Dual BAFF–APRIL blockade 的機轉：第一次真正打在 IgAN 的病根

IgAN 的核心病理連鎖反應可概述為：

BAFF / APRIL 升高 → Gd-IgA1 過度生成（autoantigen） → 免疫複合體沉積 → 腎小球炎症 → 蛋白尿與 eGFR 下滑

Atacicept 的關鍵在於它能同時中和 BAFF 與 APRIL，使其能：

• 有效降低 galactose-deficient IgA1（Gd-IgA1）

• 減少致病免疫複合體生成

• 改善蛋白尿

• 減緩腎功能下降

這是目前所有 IgAN 藥物中，唯一直接作用於 B-cell maturation → autoantigen 生合成 的策略，病理邏輯最完整。

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二、Phase 2 的一致證據：生物標記與臨床效益雙雙改善

1. JANUS phase II（N=16）— 小型但機轉明確

• IgA、IgG、IgM、Gd-IgA1 皆下降

• 蛋白尿下降，eGFR 維持穩定

2. ORIGIN phase 2b（N=116）

Atacicept 150 mg weekly：

• UPCR ↓ 35%

• eGFR 差值 + 5.8 mL/min/1.73 m² vs placebo

• 72–96 週 GFR slope 近乎平坦

3. ORIGIN 96 週（JASN 2025）長期報告

• 蛋白尿 ↓ 52%

• Gd-IgA1 ↓ 66%

• 血尿 ↓ 75%

• eGFR slope −0.6/yr（接近生理老化）

• 無 opportunistic infections、無低 IgG 相關免疫缺陷

亮點：生物標記的改變方向完全符合疾病機轉 → 增加「disease-modifying」的可信度。

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三、NEJM ORIGIN-3 Phase 3（N=203）最新結果：關鍵 36 週數據

1. 典型的「現代 IgAN」族群

• 平均年齡：39

• eGFR：59

• 中位 UPCR：1.5 g/g

• 100% RAS blockade

• 50% 已使用 SGLT2 inhibitor

• 近 1/3 有 S1 或 C1 病理活性

→ 與你門診看到的 IgAN profile 幾乎一致。

2. 主要指標：36 週蛋白尿

• Atacicept：−45.7%

• Placebo：−6.8%

蛋白尿下降幅度強烈，並與 phase 2 完全對應。

3. 生物標記下降一致

• IgA / IgG / IgM 全部下降 → 完整的 target engagement

• Gd-IgA1（interim 未公布，但方向與 phase 2 一致）

4. 安全性

• AE：59% vs 50%（接近 placebo）

• 常見為注射部位反應、URI

• 無 opportunistic infections

• 無 IVIG 補充需求

• 低 IgG 事件未見臨床意義

→ 安全性優於傳統免疫抑制療法（steroid / MMF / CYC）。

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四、臨床意義：為何值得重視？

1. 第一個真正降低 autoantigen（Gd-IgA1） 的 IgAN 藥物

TARPEYO → mucosal IgA modulation
Sparsentan → 阻斷 RAAS/ETA pathway（抗蛋白尿）

只有 Atacicept 是直接降低 autoantigen 本身。
這種「病根位點療法」使其具有高度疾病修飾（DMT）潛力。

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2. SGLT2 使用背景下仍有 ~50% 蛋白尿下降

代表 Atacicept 提供 add-on benefit，並非取代，而是補強現有標準治療。

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3. eGFR slope 可能是關鍵（需再等 2–3 年）

phase 2 顯示 幾乎平坦的 eGFR slope（−0.6/yr）；
若 phase 3 長期資料重現：

可能成為 IgAN 史上第一個真正接近治癒路徑的藥物。

目前僅公布蛋白尿 → 仍需長期 follow-up。

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五、限制

• Phase 3 primary endpoint 為蛋白尿，不是 eGFR slope

• 追蹤僅 36 週

• 未確認：

  • eGFR 是否真正改善

  • 是否延緩 ESRD

  • 是否改變 MEST-C 活性/慢性度

  • 種族差異（Asian vs White）

  • 與 sparsentan/SGLT2 的組合策略

  • 長期低 IgG 風險

結論：仍需 2–3 年資料，現階段不能視為標準治療。

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六、IgAN 可能的新治療階層

未來 2–3 年可能是以下路線：

1. 基礎：RAS + SGLT2i

2. 抗蛋白尿第二線：Sparsentan

3. Disease-modifying：Atacicept

4. Refractory：複合機制 add-on

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七、臨床 Take-home message

Atacicept 的目前證據：

• 蛋白尿下降 45–50%

• Gd-IgA1 顯著下降（打在 root cause）

• Phase 2 長期 eGFR slope 幾乎平坦

• 安全 profile 接近 placebo

• 在 SGLT2 背景下仍有效

但：

• Phase 3 尚無 eGFR slope

• 尚不能證實真正的 kidney outcome

臨床總結：

Atacicept 是目前最接近 IgA 腎病病因學的療法，但仍等待長期腎臟結果確認。

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醫學知識分享僅供參考，實際臨床評估請諮詢專業醫療人員。